پیشینه

انسان ها از آغاز زمان با میکروب ها در کشمکش بوده اند و جستجوی داروهای جدید حتی امروز ادامه دارد.عصر آنتی بیوتیک متولد شد و ابعاد جدیدی در مبارزه با میکروب ها باز شداز آن جا به بعد تعداد زیادی از آنتی بیوتیک ها توسعه یافت، هر داروی جدید از جنبه های متفاوتی از متابولیسم باکتری استفاده می کرد تا اینکه به نظر می رسید که جنگ علیه میکروب ها به زودی برنده خواهد شد.

با وجود این پیشرفت ها، یک گونه خاص باکتری به ظاهر شکست ناپذیر باقی ماند:Pseudomonas aeruginosaاین گونه قادر بود حساسیت آنتی بیوتیک خود را با هر قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک تغییر دهد و در پاسخ به هر دارویی که علیه آن استفاده می شد، در برابر داروهای مختلف مقاوم شود.کلاس آمينوگليکوزيد از آنتی بيوتيک ها توسعه يافته بود و بالاخره راهی برای کشتنزائفبه اندازه کافی قابل اعتماد اما قیمت این بود که دارو فقط تزریقی بود، نیاز به بستری شدن بیمار در بیمارستان، و آسیب کلیه بالقوه می تواند با استفاده طولانی مدت منجر شود.

یک پیشرفت بزرگ در برابرزائفبا توسعه کلاس آنتی بیوتیک های فلوروکینولون (شروع با انروفلوکساسین، همتای آن برای مصرف انسانی سیپروفلوکسان,و در نهایت ماربوفلوکساسین و دیگران)این داروها در برابر بسیاری از انواع باکتری ها فعال هستند.زائفآنها به صورت قرص در دسترس هستند و با عوارض جانبی جدی که در گروه آمینو گلیکوسیید رخ می دهد، مرتبط نیستند.ماربوفلوکساسین یک فلوروکینولون دامپزشکی است که برای ارائه یک روش ایمن و راحت تر برای درمان عفونت ها طراحی شده است که در آن آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزیدی ممکن است در گذشته انتخاب شده باشند..

چگونه این دارو کار می کند

فلوروکینولون ها با غیرفعال کردن آنزیم های باکتریایی که برای نسخه برداری DNA ضروری هستند، کار می کنند. DNA به طور محکم پیچیده می شود تا در داخل یک سلول قرار گیرد.قطعات مورد استفاده باید با یک آنزیم به نام DNA gyrase باز شوندآنتی بیوتیک فلوروکینولون، جیراز DNA را غیرفعال می کند و خواندن DNA را غیرممکن می کند. سلول باکتریایی می میرد. جیراز DNA پستانداران شکل کاملاً متفاوتی دارد و سالم باقی می ماند.

نحوه استفاده از این دارو

این دارو می تواند در سگ ها یا گربه ها برای مبارزه با انواع مختلف عفونت ها، به ویژه آنهایی که شاملزائفماربوفلوکساسین همچنین در برابراستافیلوکوکی، و بنابراین ممکن است برای عفونت های پوستی استفاده شود اما به عنوان یک داروی خط اول احساس نمی شود و به طور کلی برای عفونت های مقاوم اختصاص داده می شود.

با این حال، ماربوفلوکساسین در برابر عفونت های بی هوا (مانند عفونت های معمولی در دهان یا روده) مفید نیست، اما معمولاً با آنتی بیوتیک های دیگر برای افزایش عملکرد ترکیب می شود.

• ماربوفلوکساسین بهتر است در معده خالی داده شود اما اگر حالت تهوع مشکل ساز شود، می تواند با غذا داده شود.
• این دارو معمولاً یک یا دو بار در روز به صورت قرص داده می شود.
• پنیر (یا سایر محصولات لبنی) را به عنوان یک درمان برای پنهان کردن قرص استفاده نکنید زیرا کلسیم با جذب آن تداخل خواهد داشت.
• قرص ها باید در دمای اتاق نگهداری شوند و از نور محافظت شوند.
• ممکن است برای بیماران مبتلا به بیماری کبد یا کلیه نیاز به تنظیم دوز باشد.

عوارض جانبی

مانند بیشتر داروهای خوراکی، شایع ترین عوارض جانبی ماربوفلوکساسین مربوط به دستگاه گوارشی است: استفراغ، اسهال، کاهش اشتها.خوردن مقدار کمی غذا می تواند در صورت بروز این مشکل کمک کند.

در سگ های نابالغ (کمتر از 8 ماه برای سگ های متوسط، کمتر از 12 ماه برای نژادهای بزرگ، کمتر از 18 ماه برای نژادهای غول پیکر) آسیب به رشد غضروف مفاصل ممکن است رخ دهد.این پدیده فقط در سگ های در حال رشد دیده می شود و به نظر نمی رسد مشکل در گربه ها باشد.بهتر است که این دارو را در توله سگ ها استفاده نکنید مگر اینکه شدت عفونت آن را توجیه کند.

اینروفلوکساسین، اولین فلوروکینولون دامپزشکی، در صورت استفاده در دوزهای بالاتر در گربه ها منجر به آسیب به شبکیه و نابینایی شد.این به این دلیل است که شبکیه گربه تمایل دارد انروفلوکساسین را جمع آوری کند.ماربوفلوکساسین برای داشتن وابستگی کمتری به شبکیه گربه ساخته شده است اما معلوم نیست که آیا این مشکل هنوز در دوز های بالاتر رخ می دهد.

آنتی بیوتیک های فلوروکینولون ممکن است آستانه تشنج را کاهش دهند و تمایل بیمار به تشنج را افزایش دهند.این موضوع در یک حیوان عادی نگران کننده نیست اما برای بیماران مبتلا به بیماری های پیش از موجود یا بیماری های کبدی یا کلیوی، باید هشدار داده شود..

تعاملات با داروهای دیگر

سوکرالفاتاین داروها باید حداقل 2 ساعت با هم مصرف شوند اگر با هم مصرف شوند.یک پدیده مشابه با داروهای ضد اسید حاوی منیزیم و کلسیم رخ می دهد.

تئوفیلینممکن است نیاز به کاهش دوز تئوفیلین باشد.

اگر ماربوفلوکساسین با دارو مصرف شودسیکلوسپورین(یک داروی سرکوب کننده ایمنی که برایسیکلوسپورین), اثرات آسیب زا به کلیه سیکلوسپورین ممکن است بدتر شود.

داروها یا مکمل هایی که حاوی آهن، روی، منیزیم یا آلومینیوم هستند، اینروفلوکساسین را به بدن متصل می کنند و از جذب آن در بدن جلوگیری می کنند.زمان دادن این داروها باید حداقل 2 ساعت با ماربوفلوکساسین فاصله داشته باشد..به طور مشابه، از پنیر استفاده نکنیداختلال تشنج(یا هر محصول لبنی) به عنوان یک درمان برای دادن قرص های ماربوفلوکساسین به عنوان کلسیم می تواند دارو را متصل کند و از جذب جلوگیری کند.

غلظت پلاسمای ماربوفلوکساسین در طول زمان در سگ های بالغ سالم بیگل (6 سگ در هر گروه دوز) پس از دوز یکبار از طریق دهان 1.25 mg/lb یا 2. 5 mg/lb تعیین شد.جذب ماربوفلوکساسین از طریق دهان به طور متناسب در محدوده دوز 1 تا 2 روز افزایش می یابد.غلظت ماربوفلوکساسین در پلاسما در طول زمان در 7 گربه ی نر سالم بعد از یک دوز یکبار مصرف خوراکی 2.5 mg/lb تعیین شد.پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما پس از مصرف خوراکی در سگ ها و گربه ها در شکل های 2 و 3 و جدول 2 خلاصه شده است.بر اساس نیمه عمر ترمینال و فواصل دوز،پس از دوز سوم، سطح حالت تعادل به دست می آید و انتظار می رود که تقریباً 25٪ در سگ ها و 35٪ در گربه ها بیشتر از آنهایی که پس از یک دوز واحد به دست می آیند، باشد.. ماربوفلوکساسین به طور گسترده ای در بافت های سگ توزیع می شود. غلظت بافت ماربوفلوکساسین در سگ های سالم نر بیگل (4 سگ در هر دوره زمانی) در 2،18 و 24 ساعت پس از یک دوز خوراکی یکبار (1.25 یا 2.5 mg/lb) و در جدول های 3a و 3b خلاصه شده است.

جدول ۱: متوسط پارامترهای داروسازی پس از مصرف وریدی ماربوفلوکساسین به ۶ سگ بالغ بیگل در دوز ۲٫۵ میلی گرم/ پوند.

پارامتر	تخمین ± SD* n=6
کل کلینر بدن (mL/h•kg)	94 ± 8
حجم توزیع در حالت ثابت، Vss،(L/kg)	1.19 ± 0.08
AUC0-inf(μg•h/mL)	۵۹ ± ۵
نیمه عمر تخلیه پلاسمای پایانی، t1/2(h)	9.5 ± 07

* SD = انحراف استاندارد

جدول ۲: متوسط پارامترهای داروسازی بعد از مصرف خوراکی قرص های ماربوفلوکساسین به سگ های بالغ بیگل در یک دوز اسمی 1.25 mg/lb یا
2.5 mg/lb و برای گربه ها 2.5 mg/lb†

 

 

پارامترها	تخمین سگ ± SD* (1.25 mg/lb) n=6	تخمین سگ ± SD* (2.5 mg/lb) n=6	Cat تخمین ± SD* (2.5 mg/lb) n=7
زمان حداکثر غلظت، Tحداکثر(h)	1.5 ± 03	1.8 ± 03	1.2 ± 06
حداکثر غلظت، Cحداکثر(μg/mL)	2.0 ± 02	4.2 ± 05	4.8 ± 07
AUC0-inf(μg•h/mL)	31.2 ± 16	64 ± 8	70 ± 6
نیمه عمر تخلیه پلاسمای پایانی، t1/2(h)	10.7 ± 16	10.9 ± 06	12.7 ± 11

†میانگین دوز واقعی داده شده به سگ ها به ترتیب 1.22 mg/lb و 2.56 mg/lb بود و میانگین
دوز واقعی داده شده به گربه ها 2.82 میلی گرم/ پوند بود.
* SD = انحراف استاندارد

شکل ۲:میانگین غلظت پلاسمایی (μg/ ml) پس از استفاده یکبار خوراکی از ماربوفلوکساسین به سگ های بالغ بیگل در دوزهای 1.25 mg/ lb یا 2.5 mg/ lb.

* جدول 4 را درمیکروبیولوژیبخش داده های MIC

شکل سوم:متوسط غلظت پلاسمایی (μg/ ml) پس از یک بار مصرف خوراکی ماربوفلوکساسین به گربه های بالغ در دوز 2.5 mg/ lb.

* جدول 5 را درمیکروبیولوژیبخش داده های MIC

جدول 3a: توزیع بافت پس از یک بار مصرف قرص ماربوفلوکساسین به سگ های بالغ بیگل با دوز 1.25 mg/lb*.

بافت	ماربوفلوکساسین 2 ساعت (n=4)	غلظت 18 ساعت (n=4)	(μg/g ± SD) 24 ساعت(n=4)
مثانه	4.8 ± 11	2.6 ± 15	1.11 ± 019
مغز استخوان	3.1 ± 05	1.5 ± 15	0.7 ± 02
مدفوع	15 ± 9	48 ± 40	۲۶ ± ۱۱
جژونوم	3.6 ± 05	1.3 ± 10	0.7 ± 03
کلیه	7.1 ± 1.7	1.4 ± 05	0.9 ± 03
ریه	3.0 ± 05	0.8 ± 02	0.57 ± 0.19
غدد لنفاوی	5.5 ± 11	1.3 ± 03	1.0 ± 03
عضلات	4.1 ± 03	1.0 ± 03	0.7 ± 02
پروستات	5.6 ± 14	1.8 ± 06	1.1 ± 04
پوست	1.9 ± 06	0.41 ± 0.13	0.32 ± 0.08

* SD = انحراف استاندارد

جدول 3b: توزیع بافت پس از یک بار مصرف قرص های ماربوفلوکساسین به سگ های بالغ بیگل با دوز 2.5 mg/lb.

بافت	ماربوفلوکساسین 2 ساعت (n=4)	غلظت 18 ساعت (n=4)	(μg/g ± SD*) 24 ساعت(n=4)
مثانه	12 ± 4	6 ± 7	1.8 ± 04
مغز استخوان	4.6 ± 15	1.28 ± 0.13	0.9 ± 03
مدفوع	18 ± 3	52 ± 17	47 ± 28
جژونوم	7.8 ± 11	2.0 ± 03	1.1 ± 03
کلیه	12.7 ± 17	2.7 ± 03	1.6 ± 02
ریه	5.48 ± 0.17	1.45 ± 0.19	1.0 ± 02
غدد لنفاوی	8.3 ± 07	2.3 ± 05	2.03 ± 006
عضلات	7.5 ± 05	1.8 ± 03	1.20 ± 012
پروستات	11 ± 3	2.7 ± 10	2.0 ± 05
پوست	3.20 ± 033	0.705 ± 0.013	0.46 ± 0.09

* SD = انحراف استاندارد

 

میکروبیولوژی

عمل اصلی فلوروکینولون ها مهار آنزیم باکتریایی، DNA gyrase است. در ارگانیسم های حساس، فلوروکینولون ها در غلظت نسبتا کم به سرعت باکتری کش هستند.ماربوفلوکساسین در برابر طیف گسترده ای از ارگانیسم های گرام منفی و گرام مثبت باکتری کش است. The minimum inhibitory concentrations (MICs) of pathogens isolated in clinical field studies performed in the United States were determined using National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) standardsو در جدول های 4 و 5 نشان داده شده است.

جدول 4مقادیر MIC* (μg/ml) ماربوفلوکساسین در برابر عوامل بیماری زا جدا شده از عفونت های پوست، بافت نرم و دستگاه ادراری در سگ هایی که در مطالعات بالینی انجام شده در طول سال های 1994 تا 1996 ثبت نام کرده اند.

ارگانیسم	تعداد جداکننده ها	MIC50	MIC90	محدوده MIC
Staphylococcus intermedius	135	0.25	0.25	0.125-2
اسچریچیا کولی	61	0.03	0.06	0.015-2
پروتیوس میرابیلیس	35	0.06	0.125	0.03-025
بتا هیمولیتیکاسترپتوکوکس (نه گروه A و نه گروه B)	25	1	2	0.5 تا 16
استرپتوکوکوس, گروه D enterococcus	16	1	4	0.008-4
پاستوریلا مولتوسیدا	13	0.015	0.06	≤0.008-0.5
Staphylococcus aureus	12	0.25	0.25	0.25-05
Enterococcus faecalis	11	2	2	1 تا 4
پنومونی از کلبسیلا	11	0.06	0.06	0.01-0.06
Pseudomonas spp.	9	**	**	0.06-1
Pseudomonas aeruginosa	7	**	**	0.25-1

* ارتباط بین داده های حساسیت in vitro (MIC) و پاسخ بالینی مشخص نشده است.
مصمم.
** MIC50 و MIC90 به دلیل تعداد ناکافی از جداکننده ها محاسبه نشده اند.

جدول 5: مقادیر MIC* (μg/mL) ماربوفلوکساسین در برابر پاتوژن های جدا شده از
عفونت های پوستی و بافت نرم در گربه هایی که در مطالعات بالینی در سال 1995 انجام شده اند
و سال 1998

ارگانیسم	تعداد جداکننده ها	MIC50	MIC90	محدوده MIC
پاستوریلا مولتوسیدا	135	0.03	0.06	≤0.008-0.25
بتا هیمولیتیکاسترپتوکوکوس	22	1	1	0.06-1
Staphylococcus aureus	21	0.25	0.5	0.125-1
Corynebacteriumاسپپ.	14	0.5	1	0.25-2
Staphylococcus intermedius	11	0.25	0.5	0.03-05
Enterococcus faecalis	10	2.0	2.0	1.0-20
اسچریچیا کولی	10	0.03	0.03	0.015-003
باسیلیساسپپ.	10	0.25	0.25	0.125-0.25